Tímida, reservada e de baixa estatura, a estudante da Deimon High School, Sena Kobayakawa, é o alvo perfeito para os agressores. No entanto, como resultado de tarefas ao longo de sua vida, Sena tornou-se ágil e desenvolveu uma habilidade para evitar multidões. Após o astuto Youichi Hiruma – capitão do time de futebol americano Deimon Devil Bats – testemunhar o rápido movimento das pernas de Sena, ele coage o tímido garoto a se juntar ao seu time.
Como Hiruma quer esconder a identidade de Sena de outros clubes, Sena é forçado a se esconder sob o capacete de "Eyeshield 21", um misterioso running back vestindo a camisa 21. O lendário Eyeshield 21 supostamente pode correr à velocidade da luz e alcançou feitos notáveis nos Estados Unidos durante seu tempo no Notre Dame College.
Acostumado a evitar seus problemas no passado, a especialidade de Sena pode ajudá-lo a se tornar a nova arma secreta dos Deimon Devil Bats. À medida que interage com seus companheiros de equipe, Sena gradualmente ganha mais autoconfiança e cria laços valiosos ao longo do caminho.
